Etape III

Etapa III

VALIDAREA PROTOTIPULUI IN CONDITIILE

REALE DE EXPLOATARE A EFECTULUI DE PRODUS VALORIFICABIL IN STIINTA MEDICAMENTULUI

  • REZUMAT –

In a treia etapa a proiectului s-au desfasurat etapele de ridicare la scara a prototipului si testarea in conditii reale de exploatare a efectului de produs valorificabil in industria farmaceutica. Prototipul pentru cele doua produse de uz topic s-a realizat pe o instalatie automatizata de nivel pilot in cadrul CO cu optimizarea parametrilor tehnologici transferati de la nivelul de laborator in vederea obtinerii unor conditii relevante functionale. S-a implementat TRL6 pentru tehnologia de obtinere a prototipului la scară reală de catre CO, cu experientă până la TRL9,  punand in aplicare capacitatea institutională si mediul de testare high-tech pentru realizarea si validarea prototipului, respectiv obtinerea prototipului final. Transferul tehnologic la TRL6 a presupus rezolvarea tuturor detaliilor tehnice si tehnologice care au avut ca rezultat definitivarea unei instalatii de sinteza a materialului mezoporos pe baza de silice MCM-41 cu elemente automatizate ce permite obținerea unui volum semnificativ mai mare de produs comparativ cu instalația de laborator, precum si stabilirea schemei fluxului tehnologic în urma analizei datelor de optimizare a procesului de obținere a prototipului pentru cele doua produse topice PA (prototip pentru terapia acneei) și PPC (prototip pentru terapia plagilor cronice) si ale datelor de bilanț masic. Ridicarea la scara a tehnologiilor de obtinere a prototipurilor la nivel pilot a implicat definirea si caracterizarea parametrilor tehnologici pentru exploatarea în condiții de siguranță a tuturor instalațiilor din fluxul tehnologic, respectiv stabilirea, in cadrul CO, a locației laboratorului de cercetare-dezvoltare pentru compozite mezoporoase și analiza caracteristicilor acesteia; corelarea schemelor de flux tehnologic cu schema de amplasare a tuturor instalațiilor din fluxul tehnologic din cadrul laboratorului de cercetare-dezvoltare, nou infiintat in cadrul CO, pentru compozite mezoporoase; si achizitionarea de catre CO a mobilierului, consumabilelor, reactivilor si aparaturii high-tech specifică pentru prelucrarea materialelor în diferite etape de obtinere. Transferul de cunostinte si date tehnologice catre agentul economic CO s-a derulat in corelatie cu obiectivele acestei etape a proiectului si a constat in transferul procedurilor de lucru pentru implementarea sistemului de management al calității pentru obținerea PA și PPC, transferul fluxurilor de lucru si transferul de cunoștințe privind programul de validare și de întocmire a specificațiilor tehnice ale PA și PPC, în condiții reale de exploatare tehnologica. Pentru ridicara la scara pilot a tehnologiilor de obtinere a prototipurilor a fost necesara ca etapa precursoare validarea sistemului de exploatare a resursei vegetale la nivel pilot pentru fabricatia de compusi bioactivi, astfel s-au obtinut, in cantitati corespunzatoare ridicarii la scara pilot a prototipurilor, si s-au caracterizat in conformitate cu Farmacopeea Europeana (FE) si ghidurilor farmaceutice (Ghidul de Buna Practica de Fabricatie Farmaceutica, ICH Q7a  si PIC – Pharmaceutical Inspections Convention) extractul hidroalcoolic 65% de Calendula officinalis flos– galbenele; extractul hidroalcoolic 70% de Matricariae chamomilla flos- musetel si extractul hidroalcoolic 70% din Mentha spicata –menta. CAT2-extract uscat din frunze de Salvia officinalis a fost obtinut in etapa a doua a proiectului, la o marime a seriei adecvata transferului tehnologic la nivel pilot, conform procesului de fabricatie, descris in etapa anterioara, ce indeplineste toate criteriile de admisibilitate impuse de legislatia farmaceutica. Uleiul din fructe de Hippophae rhamnoides (catina) a fost achizitionat de la producator extern (SCM Chimica Bistrita) si caracterizat fizico-chimic si microbiologic de catre CO in conformitate cu Farmacopeea Europeana.

Exploatarea maximizata a tuturor elementelor de transfer tehnologic s-a concretizat in validarea intregului sistem tehnologic de obtinere la scara pilot a prototipurilor PA si PPC prin: sinteza materialului mezoporos pe baza de silice MCM-41, fabricatia extractelor vegetale hidroalcoolice, obtinerea materialului MCM-41 incarcat cu extracte vegetale si chitosan, definitivarea proiectelor de specificatie tehnica, sinteza prototipului PPC- pulbere pentru uz topic si a materialului precursor (materie prima-pulbere) fabricatiei prototipului PA, caracterizarea materialelor sintetizate, fabricatia prototipului PA (masca-gel pentru terapia acneei) si caracterizarea fizico-chimica si microbiologica conform FE.

Demonstrarea maturitatii tehnologiei TRL6 de obtinere a prototipurilor PA si PPC in conditii reale de exploatare a efectului de produs valorificabil in domeniu farmaceutic s-a efectuat prin evaluarea pe modele de testare preclinica (in vitro si in vivo) a actiunii biologice cicatrizanta, regeneranta, anti-microbiana si anti-inflamatoare, precum si prin algoritmul proceselor de adsorbtie si desorbtie a prototipurilor ca element cheie al eficacitatii terapeutice.

Finalul proiectului conchide validarea prototipului pentru produs terapeutic concretizat in obtinerea PA si PPC cu efecte biologice dovedite in conditii operationale direct implementabile ulterior in aplicatii reale.

Rezultatele obtinute in cadrul proiectului au fost diseminate prin publicarea de articole, prezentarea de lucrari la congrese si conferinte, organizarea de workshop (poze atasate) si protejarea dreptului de proprietate intelectuala prin depunerea unei cereri de brevet.

 

Principalele rezultate obtinute in faza trei a proiectului:

 

III.1. Ridicarea la scară a tehnologiilor de obținere a prototipurilor PA și PPC la nivel pilot, a fost realizată pe baza datelor obținute în cadrul testelor de laborator din etapele anterioare ale proiectului și prin adaptarea parametrilor tehnologici la volumul de produs finit propus. S-a implementat TRL6 pentru tehnologia de obtinere a prototipului la scară reală de catre CO, cu experientă până la TRL9,  punand in aplicare capacitatea institutională si mediul de testare high-tech pentru realizarea si validarea prototipului, respectiv obtinerea prototipului final.

Etapele aferente acestui proces au fost:

  • Optimizarea procesului de obtinere a prototipurilor PA si PPC in conformitate cu caracteristicile specifice materialelor mezoporoase pe baza de silice.
  • Definitivarea schemei fluxului tehnologic în urma analizei datelor de optimizare a procesului de obținere a PA și PPC, a datelor de bilanț masic privitoare la ridicarea la scară, precum și prin minimizarea etapelor intermediare redundante care nu afectează caracteristicile produselor finale:

Procesul tehnologic pentru obținerea materialelor încărcate și încapsulate (MIICa, MIISa, MIIHp, MIIMh, MIIMc) implică sinteza MCM41, purificarea acestuia, adsorbția compușilor bioactivi în gradient de concentrație și încapsularea în chitosan (o singură etapă ce permite introducerea secvențială a componentelor, precum și uscarea finală a produsului), conform schemei de flux prezentate.

Picture1dsfafd

Schema de flux pentru procesul tehnologic de obținere a prototipului în variantele PPC și PA, din materialele încărcate și încapsulate (MIICa, MIISa, MIIHp, MIIMh, MIIMc)

  • Definitivarea instalației în flux continuu pentru obținerea MCM41 (ridicarea la scară a instalației de laborator), care include elemente de automatizare (comandată prin calculator) și permite obținerea unui volum semnificativ mai mare de produs comparativ cu instalația de laborator, a unei reproductibilități mult mai bune, precum și monitorizarea etapelor de lucru urmate de utilizator.
  • Caracterizarea parametrilor tehnologici pentru exploatarea în condiții de siguranță a tuturor instalațiilor din fluxul tehnologic si infiintarea unui nou Laborator de cercetare-dezvoltare de catre CO (poze atasate):
  • stabilirea locației laboratorului de cercetare-dezvoltare pentru compozite mezoporoase și analiza caracteristicilor acesteia;
  • corelarea schemelor de flux cu schema de amplasare a tuturor instalațiilor din fluxul tehnologic din cadrul laboratorului de cercetare-dezvoltare pentru compozite mezoporoase;
  • separarea (în spațiu și timp, după caz) a tuturor operațiilor ce vizează producția PA și PPC (categoria DO) de toate operațiile ce vizează controlul de calitate (categoria DA și DV);
  • eliminarea tuturor încrucișărilor de flux prin redirecționarea sau programarea corespunzătoare a operațiilor, revizuirea fluxurilor de lucru în formatul final;
  • actualizarea elementelor de bilanț masic pentru volumul de PA și PPC și corelarea elementelor de bilanț masic cu parametrii funcționali ai instalației de sinteză a MCM41 – morfologie sferică și control dimensional;
  • achizitionarea de catre CO, in conformitate cu schema fluxului tehnologic, a mobilierului, consumabilelor, reactivilor si aparaturii specifice pentru ridicarea la scara reala
  • Definitivarea și documentarea tuturor etapelor de lucru pentru obținerea prototipurilor PA și PPC în condiții normale de exploatare ale instalațiilor din fluxul tehnologic, la partenerul industrial:
  • Procedurile din categoriile DO, DA și DV au fost verificate și corelate cu cerințele tehnologice, analitice și cerințele specifice ale Laboratorului de cercetare-dezvoltare pentru compozite mezoporoase – infiintat de către partenerul industrial, constituind sistemul de management al calității pentru procesele de obținere ale prototipurilor PA și PPC, la nivel de maturitate tehnologică TRL6.
  • Protocoalele de lucru elaborate în etapele I și II ale proiectului, au fost reevaluate și aduse în forma finală pentru procesul de transfer tehnologic. Acestea acoperă funcțional aspectele specifice ale procesului de transfer tehnologic a procesului de sinteză a matricei MCM41 și de încapsulare a compușilor biologic activi de origine naturală în matricea MCM41 – chitosan, de la nivel TRL4 la nivel TRL6.
  • Programul de validare și întocmirea specificațiilor tehnice ale PA și PPC:
  • Schema de validare pentru procesele de obținere a prototipurilor PA și PPC, a avut în vedere obținerea datelor de validare pentru robustețe, repetabilitate și reproductibilitate, pentru MCM41 calcinat – material intermediar (întrucât caracteristicile tehnice ale acestuia afectează direct produsul final) și prototipurile PA, respectiv PPC. Ca urmare a timpilor mari implicați în procesele de purificare – uscare – calcinare – mojarare a MCM41 respectiv în etapele ulterioare de procesare care conduc la PA și PPC, a fost considerată seria de 5 experimente succesive ca serie minimă pentru obținerea de date de validare cu relevanță statistică.
  • Exploatarea la scara reala a resurselor vegetale pentru obtinerea de extracte hidroalcoolice ca material intermediar in sinteza la nivel pilot a prototipurilor PA si PPC:
  • Pentru ridicara la scara pilot a tehnologiilor de obtinere a prototipurilor a fost necesara ca etapa precursoare validarea sistemului de exploatare a resursei vegetale la nivel pilot pentru fabricatia de compusi bioactivi. Astfel, s-au obtinut in cantitati corespunzatoare ridicarii la scara pilot a prototipurilor si s-au caracterizat in conformitate cu Farmacopeea Europeana (FE) si ghidurilor farmaceutice (Ghidul de Buna Practica de Fabricatie Farmaceutica, ICH Q7a si PIC – Pharmaceutical Inspections Convention) extractul hidroalcoolic 65% de Calendula officinalis flos– galbenele; extractul hidroalcoolic 70% de Matricariae chamomilla flos- musetel si extractul hidroalcoolic 70% din Mentha spicata –menta. CAT2-extract uscat din frunze de Salvia officinalis a fost obtinut in etapa a doua a proiectului, la o marime a seriei adecvata transferului tehnologic la nivel pilot, conform procesului de fabricatie, descris in etapa anterioara, ce indeplineste toate criteriile de admisibilitate impuse de legislatia farmaceutica. Uleiul din fructe de Hippophae rhamnoides (catina) a fost achizitionat de la producator extern (SCM Chimica Bistrita) si a fost caracterizat fizico-chimic si microbiologic de catre CO in conformitate cu Farmacopeea Europeana (buletinele de analiza au fost prezentate in etapa a doua a proiectului).

 

  • Executarea si validarea etapelor de sinteza la scara pilot, in cadrul laboratorului nou infiintat de CO, a materialului mezoporos pe baza de silice MCM-41, a materialelor intermediare si a prototipurilor PA si PPC. Caracterizare fizico-chimica si microbiologica. Definirea prototipului PPC valorificabil farmaceutic:
  1. Procedeul de sinteză al compozitului pe bază de silica mezoporoasă cu extracte naturale încărcate și încapsulat s-a efectuat conform schemei fluxului tehnologic.
  2. Caracterizarea fizico-chimica a materialelor sintetizate la scara pilot:

– Analiza microscopie electronica de baleaj (SEM) –determinarea morfologiei si omogenitatii

– Analiza microscopie electronica de transmisie (TEM) – caraterizare structura hexagonala a porilor

– Analiza Dynamic Light Scattering (DLS) – determinare distributie granulometrica

– Analiza suprafetei specifice (BET) – determinarea suprafetei specifice si  dimensiunii porilor

– Analiza de spectroscopie infraroșu cu transformata Fourier (FT-IR) pentru materialele MCM-41, MCM-41 incarcat si incapsulat, prototip PA si PPC

– Metoda component principal de clasificare cu ajutorul spectroscopiei FT-IR

  • ˗ Analiza de metale folosind tehnica ICP-OES si evaluarea riscului impuritatilor in prototipurile PA si PPC;
  • ˗ Analiza solventi reziduali pentru prototipuri PA si PPC;
  • ˗ Determinarea distributiei marimii particulelor prototipurilor PA si PPC;

Prototipurile PA si PPC sunt amestecuri ale compozitelor MCM-41-extract vegetal-chitosan in proportii masice stabilite in functie de dozele cu efecte biologice semnificative in vitro si  de eficacitatea in vivo a acestora, astfel prototipul PA a fost obtinut prin amestecarea si omogenizarea in urmatoarele proportii: MCM-41- CAT2 (salvie) – chitosan 26% (w/w): MCM – 41 – musetel – chitosan 30% (w/w) : MCM – 41 – galbenele – chitosan 22% (w/w): MCM – 41 – menta- chitosan 22% (w/w). Prototipul PPC a fost obtinut, de asemenea, prin amestecarea si omogenizarea proportionala a MCM-41- catina – chitosan 60% (w/w): MCM-41- CAT2 (salvie) – chitosan 25% (w/w): MCM – 41 – galbenele – chitosan 15% (w/w).

Definirea prototipului PPC de produs valorificabil farmaceutic. Prototipul PPC contine principii active vegetale cu efecte dovedite, atat in vitro cat si in vivo, si tintite catre terapeutica leziunilor cutanate cronice. Profilul de eliberare prelungita a compusilor bioactivi din matricea de zeolit- chitosan si capacitatea chitosanului de a forma la suprafata plagilor un biofilm ocluziv ce favorizeaza aderenta si implicit biodisponibilitatea au orientat aplicabilitatea acestui protototip catre un produs farmaceutic conditionat sub forma de pulbere pentru uz topic, cu administrare direct pe tesutul lezat si sub pansament. Intregul algoritm de testare analitica si microbiologica a demonstrat prin rezultate elocvente potentialul de valorificare a prototipului PPC ca produs farmaceutic sub forma de pulbere uz cutanat ce se incadreaza in limitele de admisibilitate ale paternului integral de parametrii reglementati in standardele farmaceutice.

  • Transferul la scară pilot a tehnologiilor de obținere a prototipului PA – configuratie finala a unui produs de uz topic sub forma de masca-gel destinat terapiei acneei
  • Prototipul PA destinat terapiei acneei vulgaris si conditionat ca produs semisolid (masca-gel) a fost supus transferului tehnologic la nivel pilot in baza datelor anterioare obtinute la nivel de laborator cu privire la compozitia cantitativa si calitativa, a parametrilor de investigare fizico-chimica si microbiologica si a stabilitatii pe termen determinat in conditii de pastrare specifice produselor semisolide. Ridicarea la scara pilot s-a efectuat in cadrul unitatii pilot de transfer tehnologic produse semisolide ce apartine agentului economic (CO). Fabricatia seriilor pilot de prototip PA s-a realizat in conformitate cu prevederile protocolului de validare (Anexa nr. 13) ce a fost intocmit avand ca referinta ghidurile si standardele pentru fabricatia produselor farmaceutice (EudraLex, Volume 4, EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 15: Qualification and Validation; ICH, HARMONISED TRIPARTITE GUIDELIN, PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT, Q8 (R2); Pharmacopeial Forum, 35(3), Topical and Transdermal Drug Products—Product Quality Tests). Etapele detaliate ale procesului de fabricatie a seriilor pilot sunt cuprinse in dosarul de fabricatie prezentat in Anexa nr. 14. Compozitia cantitativa si calitativa, etapele procesului de fabricatie, schema fluxului tehnologic la nivel pilot, punctele de control in proces, parametrii critici de proces, monitorizarea in proces, planul de prelevare in validarea de proces, precum si parametrii de produs finit sunt elemente definitorii ale planului de validare a tehnologiilor de obtinere a prototipului PA la nivel pilot. Rezultatele validarii fabricatiei la scara pilot au fost sistematizate in Raportul de Validare (Anexa nr.15). Definitivarea cu succes a transferului tehnologic la scara pilot prezinta un impact semnificativ proiectat asupra sistemului operational final ce va permite validarea prototipului într-un mediu de testare industrial, în conditii reale de exploatare.

Transferul tehnologic la nivel TRL6 s-a finalizat cu obtinerea de materiale mezoporoase pe baza de silice MCM-41 cu caracteristici structurale si functionale specifice; obtinerea de materiale intermediare: MCM-41-extracte vegetale-chitosan si obtinerea de prototip pentru produs destinat plagilor cronice (PPC) si acneei vulgaris (PA) in conformitate cu specificatia tehnica si prevederile standardelor farmaceutice.

III.2 Elaborarea si realizarea modelelor experimentale de testare preclinica pentru demonstarea efectului de produs pentru cele doua farmaceutice de uz uman/ dispozitive medicale topice

III.2.1.Realizarea modelelor experimentale pentru testarea preclinica

Modelele experimentale pentru testarea preclinica includ atat modele de testare in vivo cat si modele de investigare in vitro a eficientei prototipurilor PA si PPC.

Modele de testare in vivo :

Pentru investigarea efectului biologic in vivo s-au aplicat urmatoarele modele: modelul inducere diabet zaharat la sobolani pentru testarea prototipului PPC pentru produs sub forma de pulbere uz extern si modelul de dermatita bacteriana la sobolani cu relevanta pentru definirea eficacitatii prototipului PA pentru produs semisolid (masca-gel) de uz cutanat.

Investigatie critica in vitro a eficacitatii prototipurilor PA si PPC :

Efectele biologice ale prototipurilor PA si PPC au fost investigate pe modele in vitro in vederea testarii: a) toxicitatii pe linii de celule umane standardizate, derivate din piele (HS-27 fibroblasti dermali si HaCaT keratinocite epidermale) pentru a identifica intervalul de doze citotoxice si pragul de raspuns viabil la nivel celular; b) in vitro a mecanismului de actiune a principiilor active – proliferativ prin analiza ciclului celular utilizand citometria in flux; antioxidant prin evaluarea stresului oxidativ: cuantificarea nivelului de radicali liberi (O.2 si H2O2)  produs de celule prin citometrie in flux; anti-inflamator prin masurarea ratei de eliberare extracelulara a citokinelor pro-inflamatorii IL-6 si IL-8, activitatii  metaloproteinazelor MMP-2 si MMP-9 (zimografie) si nivelurilor de expresie genica pentru IL-6, IL-8, NF-KB, NRF2, COX2 prin RT-PCR; viteza de migrare a celulelor dermice si epidermice sub prototipurilor de produse topice in scopul evidentierii efectului de regenerare tisulara la nivel cutanat c) efectului antimicrobian prin analiza microbiologica pe tulpini relevante de microorganisme.

Concluzie investigatie critica a activitatii biologice si testarii potentialului de interactiune la nivelul sistemului biologic a prototipurilor PA si PPC:

  • Testele de citotoxicitate efectuate au demonstrat ca prototipurile PA si PPC nu manifesta actiune citotoxica la nivelul fibroblastilor si keratinocitelor in cultura;
  • Testele de eficacitate la nivelul sistemului biologic in vitro au evidentiat pentru prototipurile PA si PPC o actiune proliferativa, antioxidanta, antiinflamatoare la nivel celular si molecular, regeneratoare celulara semnificativa la un timp prelungit de tratare a celulelor;
  • Testele de evaluare a efectului antimicrobian pentru prototipurile PA si PPC au identificat actiune antimicrobiana pe tulpini relevante in terapeutica afectiunilor acneice cutanate: Staphylococcus aureus și Pseudomonas aeruginosa.

III.2.2. Transfer de cunostinte si date tehnologice catre agent economic

Protocolul de transfer tehnologic a fost corelat cu obiectivele etapei 3 a proiectului, respectiv cu activitățile în care a fost implicat P1-UPB, și a fost structurat în mai multe secțiuni:

  • transferul protocoalelor de lucru, anexa nr.3, pentru implementarea sistemului de management al calității pentru obținerea PA și PPC, pentru controlul de calitate al produselor intermediare și finale, pentru protecția personalului, echipamentelor și a mediului și pentru implementarea elementelor de validare;
  • transferul planului de amplasare al componentelor din schema fluxului tehnologic și al fluxurilor de lucru FL01-07 pentru procesul de producție, pe baza schemei de amplasare, anexa nr. 2;
  • transferul de cunoștințe privind exploatarea componentelor din schema fluxului tehnologic și al fluxurilor de lucru FL01-07 pentru procesul de producție către personalul calificat al partenerului industrial – instruirea a 3 persoane în intervalul septembrie 2017 – septembrie 2018;
  • transferul de cunoștințe privind programul de validare și de întocmire a specificațiilor tehnice ale PA și PPC, în condiții reale de exploatare ale instalațiilor și aparaturii instalate în cadrul Laboratorului de Cercetare-Dezvoltare pentru Compozite Mezoporoase, înființat de către partenerul industrial.

III.2.3. Aplicarea modelelor preclinice specifice

Prototipul pentru produs destinat tratamentului plagilor cronice (PPC) a fost testat pentru eficacitate terapeutica in vivo pe modelul de diabet zaharat indus la sobolani. Pentru inducerea diabetului zaharat la sobolani rasa Wistar, s-a utilizat modelul experimental descris anterior. Prin efectele sale, produsul prototip PPC folosit in acest studiu, produce o granulație rapidă prin stimularea migrării fibroblastelor de la nivelul buzei plăgii și prin stimularea angiogenezei și de asemenea, determină apariția unui epiteliu cu structură normală, toate acestea putând fi considerați factori favorizanti, care asigură o vindecare suplă a plăgii.

Testarea prototipului pentru produs destinat terapiei acneei vulgaris  (PA)- masca –gel s-a efectuat pe modelul de dermatita bacteriana la sobolani, conform descrierii din etapa III.2.1. Din analizele histologice si imunohistochimice se poate concluziona faptul ca prototipul PA masca-gel reduce diseminarea procesului infecțios, determina o localizare a procesului inflamator (creste expresia MMP2 si TNF alfa) si scade numarul de microabcese de la nivelul tegumentului infectat ceea ce demonstreaza eficacitatea terapeutica in injurii cutanate insotite de procese infectioase.

 

III.3.Validarea sistemului la scara reala

Demonstrarea functionalitatii prototipului in conditii relevante de exploatare (TRL6) s-a concretizat in validarea intregului sistem operational la scara reala:

  • validarea procesului de obtinere la scara pilot a materialelor mezoporoase pe baza de silice, tip MCM-41, riguros caracterizate fizico-chimic si microbiologic, validarea proceselor de incarcare a extractelor vegetale in matricea zeolit-chitosan, procesul de validare a obtinerii prototipului final (PA si PPC);
  • validarea tehnologiilor de exploatare la scara reala a resurselor vegetale cu obtinerea extractelor hidroalcoolice necesare obtinerii prototipurilor PA si PPC;
  • validarea procesului de fabricatie la scara pilot a prototipului pentru produsul conditionat sub forma de masca-gel si destinat terapiei acneei.

 

III.3.1. Demonstrarea maturitatii tehnologiei TRL6 prin documentarea evaluarii actiunii biologice cicatrizanta, regeneranta, anti-microbiana si anti-inflamatoare a prototipului pentru produse de uz topic

Efectul de produs pentru cele doua farmaceutice de uz uman a fost demonstrat prin investigatii biologice in vitro si in vivo cu evidentierea actiunii proliferative, antioxidante, antiinflamatoare la nivel celular si molecular, regeneratoare celulare la un timp prelungit de tratare a celulelor; a efectului antimicrobian si a eficacitatii in vivo pe modele animale destinate pentru terapia plagilor cronice si a acneei vulgaris.

III.3.2. Demonstrarea maturitatii tehnologiei TRL6 prin documentarea proceselor de incarcare si desorbtie a prototipului

Maturitatea tehnologiei TRL6 a fost demonstrata prin obtinerea unor profile de desorbtie lenta a principiilor active din matricea zeolit-chitosan fiind indeplinit astfel criteriul de baza al functionalitatii prototipului de produse in conditii de exploatare farmaceutica;

 

III.4.   Activitati de inovare – Depunerea unei cereri de brevet pentru protejarea drepturilor de proprietate intelectuala

 

III.5.  Diseminare – prezentare lucrari la congrese si conferinte; organizarea workshop

 

Fabricarea prototipului la nivel pilot, structurata in 3 etape: selectarea tintei, generarea si optimizarea de noi cai si procese si prenominalizarea medicamentului de uz uman / dispozitiv medical candidat, a permis obtinerea de rezultate pentru o etapa ulterioara, de dezvoltare a produsului prototip (GLP Toxicology Phase and clinical I, II, III). Ansamblul tuturor informatiilor documentate in descoperirea si dezvoltarea produsului prototip vor fi incluse in documentatia de autorizare a produsului pentru introducerea pe piata. Obtinerea acestui prototip inovativ la scara pilot deschide o plaja vasta de oportunitati de valorificare in domeniul medical si farmaceutic: de la obtinerea de biofilme pe baza de materiale mezoporoase pana la realizarea de medicamente tip depot.

Finalul proiectului conchide validarea prototipului pentru produs terapeutic concretizat in obtinerea PA si PPC cu efecte biologice dovedite in conditii operationale direct implementabile ulterior in aplicatii reale. Sistemul operational TRL6 va permite validarea prototipului într-un mediu de testare industrial, în conditii reale de exploatare.